导读 ⭐
Introduction
细胞为什么会启动自身的死亡程序？ 这一看似简单的问题，几十年来不断推动生命科学领域的重要发现。从细胞凋亡到程序性坏死，再到焦亡和铁死亡，科学家们逐渐认识到，细胞死亡远非一种简单、被动的生命终结过程，而是受到不同分子机制精密调控的生物学事件。
如今，一种原本位于内质网、参与脂肪酸代谢的双键还原酶，为理解细胞死亡开启了一扇新的大门。
2026年11月2日，来球网-来球网下载
/北京生命科学研究所王晓东团队由张泽博士领衔，在国际学术期刊《Cell》发表研究论文，题为TECR palmitoylation triggers a necrotic cell death program driving acute liver injury。
研究发现，内质网脂肪酸代谢酶TECR在特定条件下可以通过蛋白质S-棕榈酰化修饰，启动一条此前未被认识的坏死性细胞死亡通路。这一通路在免疫性和药物性急性肝损伤模型中发挥重要作用。通过遗传学或药理学手段干预这一死亡过程，可以显著减轻肝损伤并提高动物生存率。
尤其值得关注的是，研究团队发现的小分子抑制剂，在动物肝损伤发生数小时后给药仍然具有显著保护作用，为急性肝损伤的治疗提供了新的思路。
一、从细胞凋亡到铁死亡：还有多少种细胞死亡方式尚未被发现？
在相当长的时间里，人们认为细胞死亡主要有两种形式：一种是受到精密调控的细胞凋亡（apoptosis），另一种则是严重损伤造成的被动性坏死（necrosis）。
这一认识随着细胞死亡研究的不断深入而发生了根本变化。
20世纪80年代，H. Robert Horvitz实验室通过秀丽线虫遗传学研究，发现了控制发育过程中程序性细胞死亡的关键基因。1993年，袁钧瑛在Horvitz实验室进一步发现，线虫细胞死亡基因ced-3编码的蛋白与哺乳动物白细胞介素-1β转化酶ICE具有同源性，首次将线虫程序性细胞死亡与后来被称为caspase的蛋白酶家族联系起来。
随后，BCL-2家族、细胞色素c–Apaf-1–caspase-9凋亡体，以及死亡受体–FADD–caspase-8信号通路的发现，逐步揭示了细胞凋亡的分子机制，使科学家能够从生物化学层面解释细胞如何主动启动自身的死亡程序。
但细胞凋亡并不是唯一受到调控的死亡方式。
随后，以RIPK3及其下游执行蛋白MLKL为核心的程序性坏死（necroptosis）研究证明，细胞坏死同样可以由特定的分子机制执行。RIPK1、TRIF和ZBP1等不同的上游信号蛋白，可以在特定条件下启动这一死亡程序。
炎症小体和gasdermin家族蛋白的研究揭示了焦亡（pyroptosis）的分子机制；而铁死亡（ferroptosis）的发现，则将铁依赖性脂质过氧化与细胞死亡直接联系起来。
这些发现共同改变了人们对细胞死亡的理解：调节性细胞死亡并非单一的过程，而是由不同分子机制驱动、响应不同内外源信号，并具有不同生理和病理意义的一系列生物学事件。
然而，一个重要的问题仍然存在：我们是否已经找到了所有重要的细胞死亡方式？
答案很可能是否定的。
在许多人类疾病中，细胞死亡都是最突出的病理特征之一。例如，神经退行性疾病中的神经元丢失，各种肝炎中的肝细胞坏死，以及急性肾损伤中的肾小管上皮细胞死亡。
对于其中相当一部分细胞死亡现象，我们仍然习惯于将其笼统地归结为损伤导致的坏死，却未必真正了解背后的分子机制。
这些尚未得到解释的细胞死亡现象，可能隐藏着新的死亡程序，也可能为疾病治疗提供新的干预机会。
二、一种特殊的化合物，留下了一道多年未解的谜题
这项研究的起点，可以追溯到此前化学生物学领域对非经典细胞死亡的探索。
Dixon及其合作者在研究不同类型的细胞死亡时，发现了一类能够诱导非经典细胞死亡的小分子化合物。其中，含肟基团的化合物CIL56引起了研究者的兴趣。
CIL56能够有效诱导某些细胞死亡，但这一过程无法用经典凋亡或其他已知的主要细胞死亡机制充分解释。
这些早期研究提示，CIL56可能触发了一种尚未得到阐明的细胞死亡过程。
一个重要的突破来自遗传学筛选。
Dixon实验室此前通过CRISPR筛选，发现TECR参与CIL56诱导的细胞死亡，为寻找这一死亡过程的关键分子提供了重要线索。然而，该研究并未进一步阐明TECR如何介导细胞死亡，也没有探索这一过程是否具有生理和病理意义。
与此同时，张泽博士带领茹小颜博士和李欣然同学，从这一特殊的化学诱导死亡现象入手，独立开展了全基因组CRISPR-Cas9遗传筛选，寻找决定细胞是否对CIL56敏感的关键基因。
筛选结果同样将一个出人意料的蛋白推到了研究者面前：TECR。
TECR（trans-2,3-enoyl-CoA reductase）是一种定位于内质网的酶，传统上被认为参与超长链脂肪酸的延长反应，负责其中最后一步的碳碳双键还原。
它的经典功能属于脂质代谢，与细胞死亡似乎没有直接联系。
然而，实验结果非常明确：当研究人员敲除TECR后，细胞几乎完全抵抗CIL56诱导的死亡；重新表达TECR，则恢复了细胞对CIL56的敏感性。
一个原本参与脂肪酸合成的代谢酶，竟然成为决定细胞生死的关键蛋白。
TECR究竟是如何将脂质代谢与细胞死亡联系起来的？
这一问题成为后续研究的核心。
三、TECR的另一重身份：决定细胞死亡的不是脂肪酸延长，而是蛋白质棕榈酰化
研究人员首先想到，既然TECR参与超长链脂肪酸合成，那么缺失TECR是否改变了细胞膜的脂质组成，从而使细胞不再容易受到损伤？
这是一个看似合理的解释。
但实验结果并不支持这一假设。
研究人员发现，TECR的催化活性对于诱导细胞死亡至关重要；然而，干扰其参与的经典超长链脂肪酸延长通路，却不能有效阻止死亡。
这一看似矛盾的结果提示，TECR可能具有一种尚未被认识的功能。
新的线索来自脂肪酸合成。
张泽等发现，抑制细胞内脂肪酸的从头合成，可以有效阻断CIL56诱导的死亡。
细胞质中脂肪酸从头合成的主要终产物是16碳的棕榈酸。棕榈酸不仅可以被转运到内质网，作为合成更长链脂肪酸的原料，还可以通过棕榈酰辅酶A参与蛋白质棕榈酰化修饰。
这一发现让研究人员产生了一个新的想法：
决定细胞死亡的，是否并不是TECR参与的脂肪酸延长反应，而是某种蛋白质的棕榈酰化？
那么，这个蛋白质会不会就是TECR本身？
棕榈酰化（S-palmitoylation）是一种重要的蛋白质翻译后修饰，通过将棕榈酸以硫酯键连接到蛋白质的半胱氨酸残基上，改变蛋白质的定位、相互作用和功能。S-棕榈酰化可以被动态添加和去除，因此能够作为调节蛋白质功能的分子开关。
研究人员进一步通过生物化学实验发现，TECR本身果然能够发生S-棕榈酰化，而且这种修饰对于其诱导细胞死亡的功能至关重要。
TECR含有七个半胱氨酸残基。令人意外的是，单独改变其中一个甚至多个位点，都不足以完全阻断死亡；只有将全部七个位点同时突变，才能彻底消除检测到的TECR棕榈酰化及其介导的细胞死亡。
这一结果提示，TECR的多个棕榈酰化位点之间存在功能冗余。
那么，是谁负责给TECR添加或去除棕榈酰化修饰？
研究团队进一步鉴定了调节这一过程的关键酶：ZDHHC5及其辅助蛋白GOLGA7，以及ZDHHC2，参与TECR的棕榈酰化；而去棕榈酰化酶ABHD10则发挥相反作用。
由此，一个新的调控模块逐渐清晰：
TECR的棕榈酰化状态受到一组添加和去除脂质修饰的酶动态控制，并决定细胞是否进入这一死亡程序。
这一发现将脂肪酸代谢、蛋白质翻译后修饰和细胞死亡直接联系起来。
更重要的是，它揭示了一个此前未被认识的现象：一种传统上参与脂质代谢的酶，可以通过自身的脂质修饰，获得调控细胞死亡的功能。
四、内质网不仅是细胞的生产车间，也可能成为死亡的起点
TECR主要定位于内质网。
内质网是细胞内蛋白质折叠、脂质合成和钙离子稳态调节的重要场所。当内质网功能受到扰乱时，细胞会启动内质网应激反应（ER stress），试图恢复正常的细胞功能。
传统上，内质网应激被认为是一种适应性保护机制，但如果应激过于严重或持续时间过长，也可能导致细胞死亡。
那么，TECR棕榈酰化是否通过内质网应激启动死亡？
研究人员观察到，在CIL56处理后，TECR在内质网上发生聚集，同时伴随着显著的内质网肿胀和结构破坏。
进一步分析发现，这些细胞中PERK发生磷酸化激活，随后出现eIF2α磷酸化，以及ATF4和CHOP表达升高。
这些变化提示，TECR介导的细胞死亡与内质网应激密切相关。
但内质网应激包含PERK、IRE1α和ATF6三条主要信号分支，究竟是哪一条负责执行死亡？
研究人员发现，抑制PERK信号通路能够显著保护细胞，而抑制IRE1α或ATF6则不能产生类似效果。
这些结果将TECR棕榈酰化与PERK-eIF2α信号通路联系起来，揭示了一种由内质网应激驱动的坏死性细胞死亡机制。
与已知的死亡路径不同，研究团队建立了一条新的细胞死亡信号通路：
TECR棕榈酰化 → PERK–eIF2α–ATF4–CHOP信号激活 → 坏死性细胞死亡。
值得注意的是，这并不意味着所有内质网应激都会导致细胞死亡，也不意味着PERK在任何情况下都是促死亡因子。
真正重要的是，研究识别出了一个特定的、由TECR棕榈酰化启动并依赖PERK信号的死亡过程。
五、从培养皿到肝脏：这种死亡方式是否真的参与疾病？
发现一种新的细胞死亡机制固然重要，但更关键的问题是：它是否发生在真实的生理和病理环境中？
研究团队选择了两种不同机制引起的急性肝损伤模型。
第一种是Concanavalin A（Con A）诱导的免疫性肝炎，第二种是对乙酰氨基酚（acetaminophen，APAP）过量引起的药物性肝损伤。
两种模型的起始损伤因素截然不同：前者主要由免疫反应驱动，后者则与药物代谢产生的毒性损伤密切相关。
但两者最终都可以导致严重的肝细胞死亡、组织坏死和炎症反应。
研究人员首先发现，棕榈酰化抑制剂2-bromopalmitate（2-BP）能够显著减轻两种模型中的肝损伤，降低血清ALT和AST水平，减少肝细胞死亡和炎症细胞浸润，并提高动物生存率。
不过，2-BP能够影响多种蛋白质的棕榈酰化，并不是TECR特异性抑制剂。因此，仅凭这一结果，还不能确定TECR是否真正参与疾病过程。
为此，研究团队进一步构建了肝细胞特异性Tecr基因敲除小鼠。
结果显示，在两种急性肝损伤模型中，缺失TECR均能够显著减轻肝损伤并改善动物生存。
这一遗传学证据表明，TECR不仅在培养细胞中参与一种特殊的死亡程序，而且在急性肝损伤的病理过程中具有重要作用。
与此同时，干预PERK-eIF2α相关应激反应也能够减轻APAP引起的肝损伤，为细胞实验揭示的机制提供了进一步的体内支持。
从化学探针到遗传筛选，从蛋白质修饰到信号通路，再到动物疾病模型，这项研究将一个此前未被充分认识的细胞死亡机制与真实的器官损伤联系了起来。
而这一发现也引出了一个更加令人期待的问题：
既然TECR参与肝细胞死亡，那么阻断这一死亡过程，能否成为治疗急性肝损伤的新策略？
六、令人期待的发现：能否为急性肝损伤争取更多治疗时间？
对乙酰氨基酚是全球广泛使用的解热镇痛药，但过量服用可以导致严重的急性肝损伤，甚至急性肝衰竭。
目前，N-乙酰半胱氨酸（NAC）是治疗对乙酰氨基酚中毒的重要药物。其疗效与给药时间密切相关，越早使用，通常越能有效减少肝损伤。
然而，在临床实践中，并非所有患者都能在中毒后及时接受治疗。对于已经出现明显肝损伤的患者，如何阻止肝细胞进一步死亡，仍然是重要的医学难题。
研究团队因此提出一个新的思路：
如果TECR介导的死亡程序参与了肝损伤的发展，那么即使最初的毒性损伤已经发生，抑制这一死亡程序是否仍然能够保护肝脏？
为寻找可能的药物干预手段，研究人员筛选了约12,000种小分子化合物，并鉴定出GNF-5837能够有效抑制TECR相关的细胞死亡。
GNF-5837此前被认为是一种TRK激酶抑制剂，但研究人员发现，其对这一死亡过程的保护作用并不依赖TRK抑制活性，提示该化合物具有尚待进一步阐明的作用机制。
在APAP诱导的小鼠急性肝损伤模型中，研究人员发现，即使在损伤发生6小时后给予GNF-5837，仍然能够使约60%的动物存活。
相比之下，在该研究采用的实验条件下，NAC的有效保护主要见于损伤发生后较早的给药时间。
这一结果令人振奋。
NAC的主要作用是补充谷胱甘肽，帮助肝细胞清除对乙酰氨基酚代谢产生的毒性产物，因此越早使用通常越有效。而GNF-5837所抑制的则是毒性损伤之后的细胞死亡过程。
两者作用于肝损伤发展的不同阶段。
这意味着，即使最初的毒性损伤已经发生，阻断后续的细胞死亡程序，仍然有可能挽救尚未死亡的肝细胞。
这一发现提出了一个具有重要临床意义的概念：对于急性器官损伤，治疗策略不仅可以针对最初的致病因素，也可以直接干预损伤之后持续推进的细胞死亡过程。
当然，动物实验中的治疗窗口不能直接等同于人体临床治疗窗口。NAC在临床上即使延迟使用，仍可能具有治疗价值。GNF-5837的直接作用靶点、药物选择性、药代动力学及安全性也需要进一步研究。
但这项研究至少证明了一个重要的可能性：靶向TECR相关细胞死亡通路，有望为急性肝损伤提供不同于传统解毒治疗的新策略，并可能扩大有效干预的时间窗口。
七、从一种细胞死亡现象，到理解器官损伤的共同机制
过去几十年，细胞死亡研究经历了从形态学观察到分子机制解析的深刻转变。
细胞凋亡研究揭示了caspase蛋白酶级联反应如何决定细胞命运；程序性坏死研究证明，RIPK3对假激酶MLKL的磷酸化可以启动细胞膜破裂；焦亡研究发现了gasdermin蛋白形成细胞膜孔道的死亡机制；铁死亡则揭示了铁依赖性脂质过氧化失控所导致的细胞死亡。
TECR相关死亡通路的发现，为这一领域增添了新的研究方向。
它提示我们，一种传统上被归类为代谢酶的蛋白质，可以在特定条件下通过自身的翻译后修饰，参与完全不同的细胞信号调控过程。脂质代谢与细胞死亡之间的联系，可能远比此前认识的更加直接和复杂。
与此同时，这项研究也提出了一系列更深层的科学问题。
首先，究竟是什么内源性信号启动了TECR的棕榈酰化？
目前的研究利用CIL56等化合物揭示了这一死亡通路，但在真实疾病中，究竟是什么因素导致TECR棕榈酰化增加，仍然有待阐明。
尤其值得关注的是，Con A诱导的免疫性肝炎和APAP引起的药物性肝损伤，其最初的致病机制截然不同，却都表现出对TECR的显著依赖。
这是否意味着，不同类型的肝损伤最终汇聚到某种共同的细胞内信号，进而启动TECR介导的死亡程序？
如果这样的共同信号确实存在，它是否也参与病毒性肝炎、酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病，或者其他原因引起的肝损伤？
其次，TECR棕榈酰化之后，究竟如何激活PERK？
PERK通常通过感知内质网稳态的变化而被激活。TECR棕榈酰化是否直接改变了内质网膜的局部环境，或者通过尚未发现的蛋白质相互作用启动PERK信号？这一过程是否还存在其他关键的死亡执行分子？
这些问题的答案，将帮助研究者进一步理解这条死亡通路的分子本质。
最后，TECR广泛表达于多种组织，其介导的死亡程序是否仅限于肝脏？
在急性肾损伤、神经退行性疾病以及其他器官损伤中，是否也存在由TECR棕榈酰化驱动的细胞死亡？如果存在，能否通过干预这一共同的死亡机制，为不同疾病提供新的治疗策略？
这些问题目前尚无答案，但它们也正是这一发现最令人期待的地方。
一种新的细胞死亡通路，其真正的重要性不仅在于发现了新的分子机制，更在于它能否帮助我们理解此前无法解释的疾病现象。
回顾这项研究的历程，从最初一种无法用已知机制解释的化学诱导死亡现象，到通过遗传筛选发现TECR，再到揭示棕榈酰化调控、PERK信号激活以及急性肝损伤中的病理作用，研究人员逐步将一个孤立的细胞生物学现象，发展为具有疾病意义和潜在治疗价值的分子机制。
科学发现往往始于对已有解释的不满足。一个看似特殊的实验现象，如果能够持续追问其背后的分子机制，就可能揭示具有普遍意义的生物学规律。
从发现细胞如何死亡，到理解细胞为什么在疾病中死亡，再到寻找阻止这种死亡的方法，这正是细胞死亡研究不断向前发展的方向。
团队与支持
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/北京生命科学研究所张泽博士领衔开展，张泽和王晓东为论文共同通讯作者。茹小颜为论文第一作者，李欣然、吴志立、任新华、宗昱、崔亚忠、李玉华和丁璋诚等参与研究。
研究得到中国科技部、北京市科学技术委员会相关机构经费支持。张泽获得美国Cancer Research Institute Irvington Postdoctoral Fellowship资助。
论文链接
//doi.org/10.1016/j.cell.2026.10.011
